1943 год. Сима Воскресенская, лишившаяся родителей в самом начале Великой Отечественной войны, живёт в детском доме и втайне хранит нашейный крест, напоминающий ей о любимой семье. Однажды Сима знакомится с Ритой - девочкой, которая открывает ей, что дом полон секретов и призраков, и предлагает ей отправиться в загадочную каморку под лестницей, чтобы посмотреть на одного из них. Кто бы мог подумать, что это приглашение поможет Серафиме раскрыть тайну детского дома и пролить свет на судьбу родителей...

Изначально авторы проекта хотели сделать миссионерский фильм о святом Серафиме Саровском, старце-пустынножителе и затворнике, одном из самых почитаемых святых в Русской Православной Церкви. Однако житие святого в чистом виде сложно воспринимается даже подготовленными, воцерковленными людьми, поэтому появилась понятная каждому история девочки Симы, которой помогает святой. Мультфильм снят по книге Тимофея Веронина «Необыкновенное путешествие Серафимы». Однако сюжет книги был переработан: сценарий фильма написан самим Тимофеем Верониным совместно с Виктором Стрельченко.

Свои голоса главным героям «Необыкновенного путешествия Серафимы» подарили мэтры отечественного кинематографа. Серафима Саровского озвучит Народный артист РФ Александр Яковлевич Михайлов, а тётю Лизу - легенда советского кино, Народная артистка СССР Вера Кузьминична Васильева. Часть персонажей мультфильма обретут голоса хорошо знакомых зрителю актёров озвучания: Владимира Левашева, Натальи Грачевой, Елены Кищик, Диомида Виноградова и Игоря Старосельцева.